RCMI试点项目

2020年1月1日- 2020年12月31日

 

PI: Jayalakshmi Sridhar博士.D.

 

标题:酪蛋白激酶1 δ /epsilon抑制剂的发展与提高效力

Abstract

根据2020年的数据，估计有6.200万65岁及以上的美国人患有阿尔茨海默病(AD)，预计这一数字将上升到12人.到2050年将达到700万. 这一建议特别值得关注, 老年非裔美国人和西班牙裔美国人患AD的可能性是非西班牙裔白人的两倍. 尽管阿尔茨海默氏症被低估，并且通常在成年AA的后期才被诊断出来, AA目前占阿尔茨海默病患者的20%，预计到2050年这一数字将增加到42%. 因此，迫切需要解决目前这种日益扩大的健康差距.  阿尔茨海默病的主要特征之一是牛头病, 脑组织中存在神经原纤维缠结(nft).  nft是tau蛋白的聚集体, 一种通常结合并稳定神经元微管网络的蛋白质.  从tau与微管的生理关联到导致nft的非结合形式的转变是由于tau被许多细胞激酶过度磷酸化导致其与微管分离. 因此，预防tau蛋白的过度磷酸化是开发AD新疗法的关键目标.  我们的项目目标是酪蛋白激酶1 d/e的抑制，已知酪蛋白激酶1 d/e在参与微管结合的残基上磷酸化tau蛋白. 我们的实验室已经确定了两类抑制酪蛋白激酶1d/e的分子, 阻断tau蛋白磷酸化在细胞基础上的测定. 本建议的目标是优化这些先导化合物，使其成为具有更高效力的潜在治疗药物. 计算分子建模工具将用于设计将使用有机合成方法合成的新衍生物. 确定这些新化合物对CK1d/e的抑制作用, 利用纯化组分对tau磷酸化进行重组生化分析，然后进行微管亲和分析，结果表明抑制ck1依赖性tau磷酸化可维持tau的生理相关作用，并阻断nft的病理发展. 

具体目标1: 提高CK1d/e效价/选择性的分子系列的芯片设计. 这将使用(a)设计新衍生品的计算建模工具来创建衍生品数据库并进行对接研究, and (b) in silico 对所设计分子的血脑屏障穿透能力进行评估.

具体目标2: 新型CK1d/e抑制剂的生成和测试.  这将涉及(a)所设计分子的合成和(b) in vitro 基于fret的检测评估其CK1d/e抑制作用.

激酶抑制测定和tau磷酸化状态测定已经标准化. 生物检测将由我们的合作伙伴Dr. 托马斯·哈克巴的实验室. 通过这一过程开发的化合物在进一步的临床前和临床试验后可以作为潜在的治疗阿尔茨海默病的药物. 该项目有助于实现扩大生物医学研究界多样性的总体目标, 特别是培养少数民族本科生的研究技巧.